Deux détectives, David Mills et son nouveau partenaire, William Somerset, traquent un tueur en série qui utilise les sept péchés capitaux comme modus operandi. Le tueur envoie à David des messages cryptiques : une boîte contenant un cœur humain et une cassette vidéo sur la gourmandise. Le détective David Mills (Brad Pitt) et le détective William Somerset (Morgan Freeman) sont appelés pour enquêter lorsqu'un tueur en série leur envoie sept péchés capitaux en sept jours. Les deux détectives rencontrent enfin le tueur, John Doe, qui utilise la femme de Mills, Tracy, pour l'atteindre. Doe tire sur Tracy et s'échappe.
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